《東八區的先生們》講述了四名性格迥異，來自五湖四海的大學好友，共歷青春後，面臨著典型的中年危機，互相扶持，在坎坷中尋求突破的勵志故事。
劇情一開始就展示了他們四個濃濃的兄弟情，他們一起受罰，一起承擔，一起拼搏，曾揚言要一直一直在一起，誰先步入婚姻的殿堂，誰就是孫子。
經過時間的洗禮，他們的諾言實現了，沒有一個人當孫子，而是四個人一起出現在了婚禮現場。不要誤會，他們不是娶小嬌妻，而是給小學同學當伴郎。
這場宴會是瘋狂的，他們四個人都有伴侶相約，喝得醉醺醺的童語看到伴侶給自己留下的卡片，搖搖晃晃走進了酒店。然而沒想到的是遇到了狗血劇情，他進錯了房間。
張翰飾演的童語可能真的是腦子不清醒了，進入房間後直接躺在了床上，都沒看上面是不是有人。等他們睜眼後才發現對方，嚇得童語趕緊逃命，還召集了兄弟幫忙。
可惜這次遇見的女人不簡單，不僅有顏值有身材還非常有錢，沒過多久就把童語給逮住了。經過一番激烈的討論，他們決定用兩千塊私了。
這四個兄弟好不容易回到上海，沒想到每個人都有自己的意外。童語因在車上吃泡麵，導致衣服弄得髒兮兮，眼看發布會就要開始了，他不得不借用保安的師傅糊弄一下，好在結果是好的。
而杜淳飾演的郭崇也是因為時間不夠缺席了課堂，無奈之下他只好開啟雲課堂，用連線的方式給學生們上課。黃宥明飾演的西餐廳廚師遇到了一個哭鬧的孩子，還好憑藉自己的聰慧搞定了他。
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