5.18
知識分子
the intellectual
圖源：freepik
編者按
這是《知識分子》2017年5月4日刊發的一篇舊文，原文被法院判決有4處不合適的地方，現在刪除被指出侵權的內容後重新刊發，給讀者留下沒有問題的文章版本。關於該判決的詳情，請參閱3月19日發佈的致歉聲明。
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2017年五一假期，《央視新聞》、《人民日報》以及央視「經濟半小時」節目同時發佈一則消息「重大突破！一滴血可測癌症，已被批准臨床使用！中國製造！」，孰料，這三個感嘆號的新聞報道卻成敗筆，引來眾多專業人士和媒體紛紛質疑其「誤導公眾」「虛假宣傳」。
事實上，被視為「重大突破」的熱休克蛋白90α定量檢測試劑盒，早在2013年就被國家食品藥品監督管理局（cfda）批准，只不過在這個勞動節得到央視多個欄目集體關注，而且特彆強調這項技術是「中國製造」。到底這項成果能不能檢測癌症、真正造福於患者呢？作出「歷史性突破」的羅永章又是何許人？
央視的報道獲得了大量的轉發和評論，也有評論者表示，該報道應嚴謹些。
《人民日報》擁有超高的人氣，讓這則新聞擁有很高的關注度。
「滴血驗癌」遭質疑
2013年11月28日，科學網博主王守業博士就曾對「清華教授發現全新腫瘤標誌物研發試劑可測癌症」的新聞表示強烈質疑。
幾年過去，「滴血驗癌」的新聞再次登上央視報道，讓如今任華人抗體協會會長的王守業不免感慨萬分，他貼上舊文不願再做評論，只是重申文責自負。
所謂「滴血驗癌」的熱休克蛋白90α定量檢測試劑盒採用酶聯免疫法技術（elisa），已經是一項非常成熟的技術，利用特異性強的抗原-抗體反應，即使待檢測的血液中只有很少量的腫瘤抗原，也可利用此方法檢測出來。王守業認為，滴血只不過是用來宣傳該技術的噱頭而已。
一位不願透露姓名的業內人士告訴《知識分子》，真正的一滴血檢測是像測血糖那樣只需刺破指尖，將一滴指尖全血放在試紙上，馬上插進血糖儀檢測，血糖讀數馬上顯示。而煙台普羅吉生物科技發展有限公司的這個hsp90α產品用的是酶聯免疫法，其操作必須是先抽取幾毫升靜脈血，然後離心分離出血清/血漿，再從中取出50-100微升放入酶標板反應孔，經反覆孵育洗滌後才能置於酶標儀中檢測。把這麼一個複雜的檢測過程，說成「一滴血」，是在偷換概念，誤導人們接受。
疑似羅永章教授的微博賬號5月1日晚對此新聞進行專門回復，「一滴血檢測腫瘤』的說法很不準確，確切地講，應該叫『監測腫瘤』」。
診斷意義有限
「監測」與「檢測」雖是一字之差，但是在臨床上的意義則相去甚遠。監測僅僅是評估概念，而檢測則是診斷概念，強調的是發現腫瘤。
值得注意的是，熱休克蛋白90α定量檢測試劑盒（酶聯免疫法）2013年獲得註冊證。國家葯監局註冊批文明確指出的使用範圍是「本產品用於定量檢測非放療肺癌患者edta-k2抗凝血漿中的熱休克蛋白90α，該指標用於對已明確為肺癌患者的病情監測和療效評價。」說明該產品註冊報批時的臨床試驗對象只是已確診的未經治療的肺癌患者。
中國工程院資深院士孫燕教授早在2016年2月發表的《不推薦將血清標誌物用於無癥狀人群或高危人群的肺癌篩查》文章中，很直接地對話羅永章，說：「我在清華大學的一個朋友發現熱休克蛋白在腫瘤患者中陽性率為80%以上，而在正常人中陽性率為10%~20%左右，遂隱約地稱發現一個很好的腫瘤早診斷指標。他就是將監測指標與診斷指標二者的概念混淆了。也許這個熱休克蛋白是有用的，但是其實驗結果中既存在假陽性又存在假陰性，所以沒有任何診斷價值。」
實際上，在2013年11月17日清華大學生命學院宣布羅永章教授在國際上首次發現全新的腫瘤標誌物—熱休克蛋白90α（hsp90α）的重大突破消息後，就曾引發國內外學界的大量質問，幾天後羅永章不得不出面澄清，他並沒有說其研發的hsp90α定量檢測試劑盒可以篩查各種癌症，而是強調正確的說法應該是「hsp90α定量檢測試劑盒是hsp90α蛋白被發現24年來，全球首個將其用於臨床的產品，對於提高腫瘤患者的病情監測和療效評價水平、實現腫瘤個體化治療具有重要推動作用。」
hsp90α獲得國家第三類（最高類別）醫療器械證書是怎麼回事？
在清華大學生科院網站上，該報道稱產品獲得國家葯監局最高級別的iii類認證，但實際上只要相關產品涉及癌症，就必須申報國家葯監局iii類註冊申報。（更多內容請見cfda: http://www.sda.gov.cn/ws01/cl0053/103757.html ）一個顯見的事實是，全國範圍內獲得iii類註冊證的生產銷售企業何止千萬。
2013年，羅永章教授向外界發佈科研成果。
體外診斷試劑註冊管理辦法。圖片截自cfda網站
hsp90α在腫瘤篩查方面價值有多大？
熱休克蛋白90α定量檢測試劑盒目前可應用於定量檢測非反射肺癌、肝癌患者edta-k2抗凝血漿中的熱休克蛋白90α，以此作為肺癌、肝癌患者的病情監測和療效評價。在近日的「經濟半小時」節目中，中國工程院院士程京也表示，熱休克蛋白90α可預測肺部的遠端轉移，可幫助醫生判斷腫瘤是否已經發生遠端轉移，對他們臨床判斷和診斷有幫助。
上述業內人士表示，熱休克蛋白90a用於肺癌的預後評估和療效監測的確是有用的新產品，最近陸續在各地醫院推廣也着實不易，為醫生診治肺癌症患者提供了新武器，是好事。但學界批評的是把這個新產品用途誇大用於癌症篩查就錯了，業界專家曾一針見血地指出，濫用90a等腫瘤標誌物進行健康體檢「無異於謀財害命！」「我們在體外診斷這個圈子工作多年，略為了解一些真相，寫出給各位同事和親朋好友是怕各位受人鼓動花冤枉錢」。
目前臨床上公認的肝癌生物標記物為臨床公認的肝癌標誌物甲胎蛋白（afp），根據報道稱，熱休克蛋白90α可檢測出afp檢測結果為陰性的肝癌患者，檢出率高達94%，並且能在肝癌早期檢測中發揮作用。
截至目前，與熱休克蛋白90α有關在進行中的臨床試驗有3項，稱其為一種廣譜腫瘤標誌物，還有待進一步的研究和證實，如果把這個新產品用途誇大，宣傳其廣泛用於癌症篩查就與事實有違。
目前，針對不同種類的腫瘤生物標記物多達數十種，熱休克蛋白90α只不過是其中的一種，它對癌症的早期診斷具有一定價值，但強調它具有重大突破以及屬於世界難題，顯然有誇大之嫌。合適的腫瘤標記物，能夠更早期地發現腫瘤進展情況，但ct和b超仍是檢測腫瘤的金標準，生物標記物只不過是一種有效的輔助檢測手段，不宜誇大其作用和價值。
值得一提的是，儘管2013年熱休克蛋白90α定量檢測試劑盒被cfda批准生產，但根據負責生產該試劑盒的煙台普羅吉生物科技發展有限公司管理層在「經濟半小時」節目中透露，其目前仍未解決生產問題。
羅永章其人其事
2013年在清華大學召開新聞發佈會宣布「重大突破」之後，羅永章遭到國內外學術界的一片質疑。
王守業在隨後的博文中梳理道，羅永章教授於2009年才開始有了第一篇有關hsp90α的論文，並沒有證據表明他在「國際上首次發現hsp90α為一個全新的腫瘤標誌物」，早在他之前就有很多研究者對熱休克蛋白90α進行了研究，羅永章教授在這個領域既不是首創者，也很可能不是最有影響的學者。
前述業內人士在日前向《知識分子》表示，熱休克蛋白整個家族，包括90α早被國內外學者證實。1989年，weber課題組首次報道了人hsp90α的全長基因序列，使該蛋白的身份得到了確認。1992年，ferrarini課題組發現，人hsp90α能被腫瘤細胞分泌到細胞外，可以作為腫瘤標誌物。2002年，neckers研究室發表論文證明hsp90α在轉移癌患者的血液含量升高。
羅永章是抗腫瘤蛋白質藥物國家工程實驗室主任，該實驗室名譽主任由兩院院士周光召和dna雙螺旋結構發現者之一詹姆斯·沃森（james d. watson）共同擔任。在媒體報道中，不乏沃森讚賞羅永章工作的表述。
實際上，在2013年清華舉行的新聞發佈會上沃森確曾致信羅永章表示祝賀：「你已經穩固地建立了hsp90α作為腫瘤標誌物的概念，並成功地研發出這一蛋白的定量檢測試劑盒、在中國用於臨床監測。祝賀你、你的團隊和清華大學，能夠在這麼短的時間裏取得了如此巨大的成就！」
羅永章與沃森合影。圖片來自tsinghua.edu.cn
前述業內人士提醒道，沃森肯定的是hsp90α作為腫瘤標記物，在臨床上的價值，至於hsp90α試劑盒是否可以廣泛檢測各種癌症，顯然這需要更多的臨床數據進行支持，才可定論。他進一步強調，在此前的2009年，沃森還推薦了羅永章教授在美國做訪問學者時所參與的一項小鼠研究，論文發表在《美國科學院院刊》（pnas）上，該研究通過體外培養的肺腺癌細胞系和小鼠的轉移肺癌模型，研究hsp90α在轉移癌細胞分泌上的機制和作用，這是一篇基於小鼠的基礎性的研究，並無任何臨床資料。
在羅永章的研究生涯中，另外一項被質疑的工作是其研發的國家一類新葯、也被稱為「世界級抗癌新葯」——恩度。
美國科學家猶大·福克曼（judah folkman）是血管緊縮素（angiostatin）和血管內皮抑制素（endostatin）的最早發現者。1991年，他發現了這兩種蛋白質，於是開始通過他創立的公司entremed對它們進行研發。
1999年，羅永章回國，開始着手基於血管內皮抑制素的新葯研發，並在煙台創建了麥得津生物工程股份有限公司，擔任首席科學家。他知道endostatin的性質不穩定，通過添加幾個氨基酸，使其性質穩定下來。2003年，其成功研製抑制血管生長新葯——恩度，之後被評為「2005年中國十大科技新聞」。
folkman一開始並不知道羅永章在研究他發現的蛋白endostatin，直至在一次報告中獲知，然後他通過實驗室一名中國科學家聯繫羅永章，並要到了一些藥物恩度。他發現恩度的確效果比endostatin強。
根據《華爾街日報》2005年的報道，由於研發endostatin成本太高，且其在體外性質不穩定，容易分解，最為重要的是，其並不能給患者帶來很大的收益，entremed後來不得不放棄了，並將專利轉讓給波士頓兒童醫院。
羅永章有意打入美國市場，但如果該藥物想要進入美國市場，顯然會面臨專利糾紛。「由於恩度與endostatin的結構非常相似，波士頓兒童醫院擁有endostatin專利，涉及蛋白製備方法、腫瘤治療等方面，如果恩度打算進入美國市場，需要通過專利許可」。波士頓兒童醫院知識產權經理leslie grushkin-lerner表示。
folkman申請的endostatin專利。
恩度的中國專利。
恩度申請的美國專利，但是仍以修飾的endostatin的名義申請。
恩度從i期臨床試驗到cfda批複生產，只用了4年時間，可謂速度驚人，當時恩度獲得了國家的全力扶持。2006年9月，先聲葯業僅以2億元獲得麥得津生物的80%股份，隨後恩度被先聲葯業推入市場。
恩度雖然同時擁有中國和美國專利，但它如果進入美國市場仍然受限於endostatin的專利限制。
目前，該葯被批准用於治療非小細胞肺癌，根據介紹，其聯合用藥晚期nsclc患者的中位生存時間延長至17個月左右，但有專家表示，其單葯對肺癌患者的客觀反應率僅3%左右，差不多相當於「維生素的效果」。
一位業內人士評價道，這絕非首創，技術上也沒有創新。
