聂广军研究员
1996年6月于东北师范大学生命科学学院获得学士学位，1999年6月于吉林大学生命科学学院获得硕士学位，2002年6月于中国科学院生物物理所生物物理专业获得博士学位，之后在加拿大mcgill大学从事博士后研究。2008年4月回国加入国家纳米科学中心，先后获得中国科学院优秀导师奖等教学奖，相关成果入选2018年度中国十大科学进展、2020年北京市自然科学奖一等奖和中国侨联第九届“侨界贡献奖”一等奖。2022年入选美国医学与生物工程院会士。目前主要从事纳米生物学、材料生物学、纳米生物技术和纳米生物效应等交叉科学研究，在nature nanotechnology，nature biotechnology, nature biomedical engineering, nature reviews materials, nature reviews cancer, science translational medicine, nature communications，blood, circulation research, cancer research, journal of american chemical society、angew、advanced materials和nano letters等发表论文260余篇，专利转让3项。
我们持续关注并回顾了2023年聂广军研究员领导的实验室及其课题组开发新型纳米材料以在生物医学领域进行应用的研究情况，供大家学习和交流。去年，聂广军研究员团队在nature nanotechnology, nature reviews cancer, nature communications, angew、advanced materials等期刊上发表论文超过40篇。精选内容如下：
nat. nanotech.：细菌源纳米囊泡通过训练免疫增强肿瘤疫苗效果
肿瘤疫苗作为一种治疗方法，通过激发特异于肿瘤突变产生的抗原的t细胞来识别和消灭肿瘤细胞。然而，有效的抗原呈递对t细胞的影响至关重要。为了提高肿瘤疫苗的效力，目前的方法主要集中在疫苗配方方面，包括使用免疫佐剂和纳米载体。然而，最新研究表明，先天免疫细胞的效力在不同情境下是可变的，并且训练免疫可能是一个潜在的策略，通过长期功能重编程来增强免疫细胞的响应性。
国家纳米科学中心聂广军研究员/赵潇研究员通过使用外膜囊泡（omvs）这种天然的纳米囊泡来增强肿瘤疫苗的效力。作者通过在小鼠实验中先行注射omvs并随后进行肿瘤疫苗接种的方式，验证了omv诱导的训练免疫对增强抗肿瘤免疫效果的作用。研究表明，通过在小鼠体内腹腔注射这些外膜囊泡，可以激活炎症小体信号通路并诱导白细胞介素-1β的分泌。升高的白细胞介素-1β增加了抗原呈递细胞的祖细胞的生成。这导致了在输送肿瘤抗原时免疫应答增强，并提高了肿瘤抗原特异性t细胞的激活。这种训练免疫性增强了对两种不同癌症模型的肿瘤挑战的保护效果。
nat. rev. cancer： 血小板在癌症进展中的作用及其治疗意义
血小板在肿瘤进展中发挥着重要作用，因此针对血小板作为癌症治疗的策略一直受到关注。然而，直到最近，由于缺乏针对肿瘤相关血小板的特异性，血小板作为癌症治疗的研究一直受到出血和血小板减少（血小板计数低）并发症风险的限制。最新的研究工作推进了我们对血小板在肿瘤进展和转移中作用的分子机制的理解。这些研究发现了肿瘤存在时血小板的生物学变化，肿瘤进展过程中血小板与肿瘤细胞之间的复杂相互作用，以及血小板对抗肿瘤治疗反应的影响。
国家纳米科学中心聂广军研究员和李素萍研究员（通讯兼一作）等人提供了关于血小板在肿瘤发展和进展中动态作用的详细信息，以及它们在诊断、预后和治疗反应监测中的应用。此外，他们还提出了如何克服发展针对安全和高效临床癌症治疗的精准抗血小板策略面临的挑战的观点。
nat. commun.： 生物合成金纳米颗粒可通过激活toll样受体以及引发局部光转换热疗实现多效性肿瘤免疫调节
将肿瘤免疫环境调控到更活跃的状态可以产生更好的治疗结果。在此，国家纳米科学中心赵瑞芳副研究员和聂广军研究员等人描述了一种低成本的细菌生物矿化衍生免疫调节剂，作者将其命名为ausome（au+[exo]some）。ausome由被细菌成分覆盖的金纳米粒子芯组成；前者可调动激活免疫反应，而后者则提供了可诱导的热疗效果。研究显示，多种模式识别受体积极参与了ausome启动的免疫反应，导致广谱促炎细胞因子的释放和效应免疫细胞的激活。在激光照射后，肿瘤积聚的ausome可引发高温反应，从而改善组织血液灌注，并有助于增强免疫刺激模块（包括细胞因子和效应淋巴细胞）的渗透。这种由ausome介导的免疫调节策略最终产生了全面的免疫反应，并选择性地增强局部抗肿瘤免疫作用，可增强在雌性小鼠临床前癌症模型中的化疗或免疫疗法的功效。
nat. commun.： 模块化设计构建工程化细菌以通过磁场的时空操纵进行精确的肿瘤免疫治疗
基于细菌的微纳生物机器人在肿瘤诊断和治疗方面显示出了巨大的潜力。然而，在此类策略中，细菌基因表达和药物释放应进行时空控制，以避免药物在健康组织中释放和不良毒性。
在这里，国家纳米科学中心聂广军研究员和赵潇研究员等人描述了一种交变磁场操纵的肿瘤归巢细菌，它是通过对大肠杆菌进行基因改造和fe3o4@lipid纳米复合材料修饰开发而成。在雌性小鼠的原位结肠肿瘤中积累后，顺磁性fe3o4纳米颗粒可使工程细菌能够接收磁信号并将其转化为热，从而在热敏启动子的控制下启动裂解蛋白的表达。然后，工程细菌裂解，释放出其在细菌内预表达的抗cd47纳米体货物。细菌裂解物的强大免疫原性与抗cd47纳米体协同作用，可激活先天和适应性免疫反应，在雌性小鼠中不仅对原位结肠肿瘤，而且对远端肿瘤产生强大的抗肿瘤作用。磁性工程细菌还能够实现恒定磁场控制的运动，以增强肿瘤靶向性并提高治疗效果。因此，肿瘤归巢细菌的基因表达和药物释放行为可以在体内通过磁场进行时空调控，实现肿瘤特异性cd47阻断和精确的肿瘤免疫治疗。
angew： 基于碳点的protacs靶向降解pd-l1和激活sting通路用于癌症免疫治疗
蛋白质水解靶向嵌合体（protacs）技术是一种降解疾病相关蛋白质的新兴方法。国家纳米科学中心王海研究员和聂广军研究员等人报道了基于碳点（cd）的protacs（cdtacs），它可通过泛素-蛋白酶体系统降解膜蛋白。cdtacs可以与程序性细胞死亡配体1（pd-l1）结合，募集蜡样蛋白（crbn）诱导pd-l1泛素化，并用蛋白酶体降解它们。研究发现， ct26或b16-f10肿瘤细胞中pd-l1的表达可分别被cdtac显著降解（降解率分别超过99 % 或90 %）。此外，cdtacs可以激活干扰素基因刺激因子（sting）通路，从而引发免疫反应。因此，cdtacs与禁食模拟饮食法治疗的结合可有效抑制ct26和b16-f10肿瘤的生长。与基于小分子的protac相比，cdtac具有高效的膜蛋白降解、靶向肿瘤积聚、免疫系统激活和体内检测等优点。
文献链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202218128
adv. mater.： 细胞“返老还童”，新型动态响应水凝胶可通过相分离生物分子聚集体大幅提升多能性诱导能力
诱导多能干细胞（ipsc）在疾病建模、个性化医学和组织工程中有着广泛的应用。然而，通过基于转录因子或化学分子的方法从体细胞产生ipsc是耗时且低效的。
受细胞重编程启发，国家纳米科学中心聂广军研究员和陈春英研究员等人基于合成生物学策略制造了动态响应水凝胶。利用这一材料，作者成功地将人类和小鼠体细胞（包括衰老细胞）重新编程为具有胚胎干细胞关键特征的ipsc。这一细胞重编程响应水凝胶具有动态生物反应性，在细胞重编程过程中可忠实地感知代谢重塑和细胞外酸化，并可通过相应改变其机械性质进行响应。力学研究表明，细胞重编程响应水凝胶的机械性质的自主变化在细胞重编程过程中可以合理诱导yes-associated protein（yap）生物分子凝聚物的形成，确保比传统细胞重编程方法更快、更有效地生成ipsc。总之，该研究揭示了通过细胞重编程激发的动态响应水凝胶和相分离的生物分子缩合物的协调对多能性的有力诱导作用。
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202211609
adv. mater.： 肝窦在药物转运中的关键作用
在肝纤维化发病期间，毛细血管化的肝窦内皮细胞(lsecs)限制了血液和disse空间之间的物质交换，进一步加速了肝星状细胞(hscs)的激活和纤维化进程。目前，对disse空间的有限可及性经常被忽视，这仍然是肝纤维化hscs靶向治疗的主要瓶颈。
国家纳米中心聂广军研究员/赵颖和东南大学祁小龙教授等人合作报道了一种治疗肝纤维化的策略，利用可溶性鸟苷酸环化酶激动剂riociguat进行预处理，然后通过肽纳米颗粒(ignp-jq1)靶向递送胰岛素生长因子2受体介导的抗纤维化剂jq1。riociguat逆转肝窦毛细血管化，维持相对正常的lsecs孔隙度，从而促进ignp-jq1通过肝窦内皮壁转运，增强ignp-jq1在disse间隙的积累。ignp-jq1随后被激活的肝星状细胞选择性吸收，抑制其增殖并减少肝脏中的胶原沉积。该联合策略在四氯化碳诱导的纤维化小鼠以及蛋氨酸-胆碱缺乏饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎(nash)小鼠中能显著降低纤维化水平。这项工作强调了lsecs在通过肝窦的药物转运中的关键作用。
文献链接：
adv. mater.： 短时温和光疗可改善口服纳米药物的治疗效果
长期以来，口服药物治疗溃疡性结肠炎（uc）的疗效一直颇受诟病。这主要是由结肠炎粘膜中的药物积累效果较低造成的，起会直接造成疗效低下的不良后果。
在本研究中，西南大学肖波教授、国家纳米科学中心聂广军研究员和四川大学柯博文研究员等人构建了负载姜黄素（cur）的高性能pluronic f127（p127）-改性金外壳（aus）-聚合物内核纳米治疗剂（p127-aus@curs）。在近红外辐射下p127-aus@curs可产生短暂的轻度光热（tmp），促进其自身穿过结肠粘液，并有利于多种细胞过程，包括细胞内化、溶酶体逃逸和控制cur释放。该策略通过将促炎m1型巨噬细胞极化为抗炎m2型，缓解了细胞内氧化应激，改善了伤口愈合，并降低了免疫反应。口服水凝胶包封后的p127-aus@curs并进行肠腔内tmp处理的疗效显示，它们对急性和慢性uc的治疗效果被证明优于广泛使用的临床药物地塞米松。总的来说，肠腔内tmp提供了一种很有前途的策略来提高无创药物对uc的治疗效果。
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202309516
adv. mater.： 基于外膜囊泡的纳米杂化体靶向肿瘤相关巨噬细胞以增强训练免疫相关疫苗产生的抗肿瘤活性
训练免疫是指先天免疫系统对感染和疫苗接种建立记忆样特征的反应。与经典的肿瘤疫苗相比，训练免疫相关疫苗（tirv）不依赖于肿瘤特异性抗原。细菌外膜囊泡（omv）含有丰富的pamp，可作为tirv诱导剂，但在内毒素耐受、全身递送、长期训练和训练的肿瘤相关巨噬细胞（tam）介导的抗肿瘤吞噬作用方面其均面临的严峻的挑战。
在此，国家纳米科学中心聂广军研究员和赵潇研究员等人开发了一种基于omv的tirv，即omv纳米杂化物（omv-sirpα@cap/gm-csf），用于发挥疫苗增强的抗肿瘤活性。在骨髓中，gm-csf辅助的omv训练骨髓祖细胞和单核细胞。在肿瘤组织中，sirpα-fc辅助的omvs触发tam介导的吞噬作用。这种tirv可以通过使用转座酶可及染色质（atac）和转录组测序的代谢和表观遗传学来鉴定和识别。此外，研究还发现在mc38肿瘤模型中，tirv介导的抗肿瘤机制是训练的免疫和激活的t细胞反应，而在b16-f10肿瘤模型中主要由训练的免疫介导。这项研究不仅开发和鉴定了基于omv的tirv，还研究了训练的免疫特征和治疗机制，为进一步的疫苗接种策略提供了基础。
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202306158
adv. sci.：靶向l-选择素淋巴细胞可在淋巴结中递送免疫抑制药物以治疗多发性硬化症
自身反应性cd4+t淋巴细胞引起的炎症是多发性硬化症（ms）发病机制的主要因素。而为此开发出的免疫抑制药物，如fty720，可防止cd4+t淋巴细胞迁移到中枢神经系统（cns）。然而，这些免疫抑制药物在淋巴结中的积聚有限，导致疗效不佳。
在此，中山大学邱伟教授和国家纳米科学中心王海研究员/聂广军研究员等人开发了一个纳米平台，用于将免疫抑制药物输送到淋巴结（lns），以进行持久的ms治疗。在用fty720（clnfty）包封的纳米颗粒上修饰人cd47肽和l-选择素靶向适体，可使纳米颗粒自被动和靶向淋巴细胞上的l-选择素蛋白，而l-选择素蛋白是进入lns的t细胞的归巢受体。利用这一自然过程，clnfty纳米颗粒在42天的观察期内，在单剂量治疗后，有效地将fty720递送到实验性自身免疫性脑脊髓炎（eae）小鼠的ln，并延缓疾病进展。考虑到fty720的每日给药需求，该策略大大提高了治疗效率。clnfty纳米颗粒靶向淋巴细胞、减少鞘氨醇-1-磷酸受体1（s1pr1）表达和抑制炎性细胞因子释放的能力在多发性硬化症患者的临床血液样本中得到了证实。总之，这项研究表明，靶向递送lns可以极大地延长免疫抑制药物用于持久ms治疗的治疗周期。
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202300738
nano lett.： 利奥西瓜特联合半乳糖聚乙二醇化胆红素复合纳米药物增强肝窦灌注和抑制细胞凋亡可改善肝纤维化进展
慢性肝损伤和持续艰难的伤口愈合过程会导致细胞外基质（ecm）沉积和肝纤维化。而肝脏中活性氧（ros）产生的增加则会进一步导致肝细胞凋亡和肝星状细胞（hsc）活化。
在此，国家纳米科学中心聂广军研究员和ying zhao等人描述了一种利用利奥西呱（riociguat）和半乳糖聚乙二醇化胆红素纳米药物(sel@gbrnps)实现灌注增强和细胞凋亡抑制的组合策略。riociguat可增强灌注，降低相关的ros积聚和纤维化肝脏的炎症状态。同时，肝细胞靶向半乳糖聚乙二醇化胆红素可清除过量的ros并释放包封的抑制剂selonsertib。释放的selonsertib可抑制凋亡信号调节激酶1（ask1）磷酸化，以减轻肝细胞的凋亡。在肝纤维化小鼠模型中，对ros和肝细胞凋亡的联合作用减弱了对hsc活化和ecm沉积的刺激。这项工作为肝纤维化的治疗提供了一种基于灌注增强和细胞凋亡抑制的新策略。
文献链接：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.2c04726
