細胞因子釋放綜合征（crs）是嵌合抗原受體重定向t細胞（car-t）治療最常見的併發症。car-t毒性管理已得到極大改善，但crs仍然是一個主要的安全問題。
2023年1月8日，上海交通大學陳賽娟及糜堅青共同通訊在nature communications發表題為「neutrophil activation and clonal car-t re-expansion underpinning cytokine release syndrome during ciltacabtagene autoleucel therapy in multiple myeloma」的研究論文，該研究縱向跟蹤 26例接受car-t產物ciltacabtagene autoleucel治療的複發/難治性多發性骨髓瘤患者的血清細胞因子水平和循環免疫細胞轉錄組，以了解crs的免疫學動力學。該研究發現，儘管t淋巴細胞和單核細胞/巨噬細胞是顯性crs的主要細胞因子來源，但中性粒細胞活化在嚴重癥狀發作之前更早達到峰值。
在細胞內，以jak/stat通路為主的信號激活發生在細胞因子級聯反應之前，並顯示出規律的動力學變化。crs嚴重程度可通過臨時性細胞因子分泌特徵進行準確描述和潛在預測。值得注意的是，在三名患者中發現了car-t再擴增，其中包括一例以體細胞tet2突變、克隆性擴增的細胞毒性car-t、細胞因子譜擴大和不可逆的肝毒性為特徵的致命病例。總之，研究結果表明，在顯現crs之前出現具有明顯免疫學變化的潛伏期，為crs治療干預提供了最佳窗口和潛在靶點，並且car-t再擴增需要密切的臨床關注和實驗室研究以降低致死風險。
十多年來，嵌合抗原受體修飾的t細胞（car-t）療法成為一種對抗血液系統惡性腫瘤的有吸引力的方法，標誌著癌症治療範式的轉變。car-t的整體治療效果相當令人鼓舞，但其毒性各不相同，從臨床上可控到危及生命。細胞因子釋放綜合征（crs）是car-t輸注後最常見的不良反應。據報道，在接受抗cd19 car-t治療的近46%的急性b淋巴細胞白血病(all)和13%的b細胞淋巴瘤患者以及接受抗bcam car-t治療的41%的多發性骨髓瘤(mm)患者中發生了重度crs(≥3級)。
從理論上講，crs是car-t治療過程中不可或缺的炎症反應。適當的crs被認為有助於減輕癌細胞。然而，過量的crs會導致重要器官損傷，並經常使患者處於危險之中。因此，有必要深入了解crs的作用機制，以正確管理嚴重的免疫反應。血清學檢測顯示，crs伴有多種細胞因子的顯著升高，其中，由單核細胞/巨噬細胞信號介導的il-6、il-1β和gm-csf在細胞因子風暴發展中起著至關重要的作用。然而，car-t治療後對crs的病理生理學特徵尚未完全闡明。
ciltacabtagene autoleucel(cilta-cel)是一種靶向bcma抗原的雙表位car-t產品，在中國和美國的複發/難治(r/r)mm患者中取得了顯著的成功。鑒於此，cilta-cel最近先後獲得了美國fda、歐洲藥品管理局和日本監管機構的批准。
cilta-cel治療後crs的發展（圖源自nature communications ）
該研究從接受cilta-cel的r/r mm患者中收集外周血（pb）樣本。進行縱向細胞因子分析和基因轉錄組以表徵響應car-t的急性炎症事件的動力學。研究揭示了信號激活-細胞因子釋放-臨床表現軸的動力學變化，顯示了car-t相關急性炎症的逐步演變。研究還指出，多種因素可能能夠共同觸發car-t的再擴增，並隨後引發可能比單獨腫瘤驅動的crs更嚴重的毒性反應。這項研究為及時、精確地應用靶向藥物提供了堅實的理論依據，並提出了一個概念，即car-t再增殖需要更密切的監測和有效的醫療管理來減輕致死的嚴重程度。總之，研究深入評估了car-t療法相關crs發展的生理過程和時機，加深了對細胞免疫療法全身毒性的理解。
參考文獻:
yang s, xu j, dai y, jin s, sun y, li j, et al. neutrophil activation and clonal car-t re-expansion underpinning cytokine release syndrome during ciltacabtagene autoleucel therapy in multiple myeloma. nat commun. 2024 jan 8;15(1):360. doi: 10.1038/s41467-023-44648-3. pmid: 38191582; pmcid: pmc10774397.
責編|探索君
排版|探索君
文章來源|「inature」
