國產HPV疫苗一哥「笑中帶淚」

經濟觀察報 記者 張英 4月11日和12日,國產hpv(人乳頭瘤病毒)疫苗龍頭企業萬泰生物(603392.sh)的股價又一次連續大漲,市值達到978億元,距離千億僅一步之遙。

4月10日晚,萬泰生物宣布其研發的九價hpv疫苗已完成三期臨床試驗主要數據揭盲,初步分析結果符合預期,開始撰寫註冊上市申請資料。

萬泰生物或將成為中國第一家、全球第二家能生產九價hpv疫苗的企業。

在萬泰生物股價大漲的同時,智飛生物(300122.sz)的股價連續下跌。這兩家營收相差5倍的公司,市值僅相差1.7億元。智飛生物是默沙東(mrk.nyse)九價hpv疫苗的中國獨家代理商。在業內看來,萬泰生物與智飛生物在中國九價hpv疫苗市場的激烈爭奪已不可避免。

hpv疫苗是全球唯一可預防癌症的疫苗,它所預防的宮頸癌是危害女性的第四大癌症。目前,全球一共有五款hpv疫苗在售,但只有一款是九價hpv疫苗。九價hpv疫苗可覆蓋9種人乳頭瘤病毒亞型,能預防92%的宮頸癌。

自2020年登陸資本市場以來,萬泰生物身上的「hpv疫苗」標籤一直亮眼。該公司研發的二價hpv疫苗在2020年上市銷售。近年來,疫苗業務收入在萬泰生物整體營收中的佔比超過70%。其中,二價hpv疫苗是貢獻主力。

不過,「綁定」了hpv疫苗的萬泰生物也焦慮。4月8日,在萬泰生物召開的2023年度業績會上,一位投資者提問:默沙東九價hpv疫苗擴齡已經把二價hpv疫苗的商業價值「打到歸零」,萬泰生物是否感到了壓力,整整挨打一年後是否有應對方案?

2023年,萬泰生物出現上市以來的首次業績負增長,其hpv疫苗銷售收入同比減少了42億元。對比前三年每年近乎翻倍的增幅,2023年的萬泰生物更顯失落。過去一年,萬泰生物的股價由120元/股的高點一度滑落至40元/股。

萬泰生物的實控人鍾睒睒曾將天下企業分為兩類:一類是賣「茶葉蛋」的,比如農夫山泉(09633.hk)這類快消品企業;另一類是造「原子彈」的,比如生物醫藥等高科技企業。造「原子彈」的企業能不能做好,主要看科技創新程度和是否處於行業領先位置。

現在,國內二價hpv疫苗市場已深度「內卷」,九價hpv疫苗有望成為萬泰生物新的增長點。不過,與默沙東九價hpv疫苗剛上市時的熱鬧不同,2024年3月,經濟觀察報曾報道,從東部超大城市到西部多個鄉鎮,九價hpv疫苗不再一針難求,市場天花板隱約可見。同時,萬泰生物還有很多「追兵」,多家國產企業的九價hpv疫苗已處於三期臨床試驗階段。

在國內市場增長空間可探的背景下,萬泰生物的另一條路是走向海外。

海外市場或許是星辰大海。一位了解國際疫苗市場的行業人士向經濟觀察報介紹,國產hpv疫苗在海外主要發力中等收入國家和低收入國家兩大市場。潛在的挑戰是,國產hpv疫苗在中等收入國家需要面對默沙東的競爭,在低收入國家需要想辦法進入全球疫苗免疫聯盟(gavi)的採購名單。

一位研究全球公共衛生問題的資深專家稱,與國外企業相比,中國hpv疫苗企業的優勢主要在產能和價格方面,劣勢是部分臨床策略步伐落後。例如,世衛組織專家組在2022年提出,只接種1針hpv疫苗可以產生2針—3針同樣的免疫效果。默沙東在2024年3月宣布啟動九價hpv疫苗1針接種方案的臨床試驗,若試驗成功,其九價hpv疫苗的價格或將降低三分之二。

這位專家還建議,中國hpv疫苗廠商應該與國際機構開展臨床試驗合作,以及公布上市後安全性數據,增強國際市場對中國疫苗的信任。這也是發力出海的所有中國疫苗企業的必修課。

押注九價

在全球市場,一共有五款hpv疫苗在售,分別是默沙東的四價及九價疫苗、葛蘭素史克(lse/nyse:gsk)的二價疫苗、萬泰生物的二價疫苗、沃森生物(300142.sz)的二價疫苗。

「價」,代表的是疫苗覆蓋的病毒細分種類,價越高,覆蓋面越大。因此,相比二價hpv疫苗和四價hpv疫苗,九價hpv疫苗預防宮頸癌的比例更高,價格也更貴。

目前全球在售的九價hpv疫苗,是美國企業默沙東的佳達修9(gardasil9)。佳達修9於2014年在美國上市,2018年在中國獲批,定價為1298元/針,需要接種三針。

九價hpv疫苗一進入中國就引發了接種熱潮,多次出現斷貨現象。2018年—2023年上半年,智飛生物九價hpv疫苗的批簽發量接近5000萬支,按每針1298元計,可獲近650億元的銷售額。

九價hpv疫苗的狂熱,擠壓了二價hpv疫苗市場,尤其是在2022年8月,默沙東九價hpv疫苗接種人群由16歲—26歲擴齡到9歲—45歲女性後。

目前,萬泰生物二價hpv疫苗的政府採購價已從329元/針下跌到86元/針。2023年,萬泰生物的疫苗(以hpv疫苗為主)庫存量同比增長91.6%;截至2023年末,庫存量達到2983萬支。

前述研究全球公共衛生問題的專家告訴經濟觀察報,在國際市場上,九價hpv疫苗是主流產品。以美國為例,在九價hpv疫苗上市一年多後,二價和四價hpv疫苗就被剔除了政府採購目錄。

一個可對比的數據是,首家推出二價hpv疫苗的葛蘭素史克,近三年的二價hpv疫苗全球銷售額分別為1.3億英鎊、1.1億英鎊、1.2億英鎊,而默沙東九價hpv疫苗近三年的銷售額分別為56.7億美元、68.9億美元、88.8億美元。

佳達修9在中國上市前4個月,萬泰生物開始做九價hpv疫苗的臨床試驗。萬泰生物的股價多次伴隨九價hpv疫苗的研發進展而上漲。

2020年8月28日,萬泰生物九價hpv疫苗三期臨床試驗通過倫理審查,當天其股價漲停。2023年12月上旬,萬泰生物稱,九價hpv疫苗三期臨床試驗已經完成第8次訪視。之後的8個交易日,萬泰生物的股價連續上漲,漲幅超60%。

2024年4月10日晚,萬泰生物宣布其九價hpv疫苗已按計劃完成第8次訪視的標本檢測,完成試驗數據揭盲並取得主要數據初步分析結果,主要結果符合預期。4月11日,萬泰生物漲停。

按照傳統的臨床試驗要求,萬泰生物需要完成12次訪視後才能申報上市,但在2023年7月,國家葯監局藥品評審中心發布的《人乳頭瘤病毒疫苗臨床試驗技術指導原則(試行)》提到,對於迭代疫苗(指企業基於第一代hpv疫苗研發平台開發的疫苗),可以一定程度簡化或加速臨床試驗。

萬泰生物的九價hpv疫苗作為迭代疫苗,擬採用12個月持續性感染終點進行註冊申報,第8次訪視時已經完成了12個月持續感染終點累積事件數。即萬泰生物只需要完成這些事件數的數據分析、試驗總結報告,就可以向葯監局提交註冊申請。

九價hpv疫苗不再一針難求

與默沙東九價hpv疫苗剛上市時的熱鬧不同,現在,九價hpv疫苗在中國已經不再一針難求。

儘管智飛生物認為九價hpv疫苗在中國市場的滲透率還很低,但經濟觀察報調查發現,過去排隊兩三年、高價找「黃牛」打九價hpv疫苗的現象消失了,多家社區衛生服務中心、鄉鎮衛生院都是「來了就能打」。

一位長期關注hpv疫苗的資深投資人士認為,默沙東藉助智飛生物強大的銷售網路,已將九價hpv疫苗推向中國廣大基層,九價hpv疫苗市場的快速增長階段已經過去,國產九價hpv疫苗可能面臨上市即紅海的局面。

在這片「海」中,智飛生物早以行業公認的銷售能力做到了最廣的區域覆蓋。智飛生物擁有3359名銷售人員(2022年),能為全國超過3萬個基層衛生服務點提供「最後一公里」的服務。而萬泰生物2023年年報顯示,其銷售人員是796人,不足智飛生物的四分之一。

此外,自研九價hpv疫苗的中國企業不僅有萬泰生物,沃森生物、康樂衛士(833575.bj)、瑞科生物(02179.hk)、博唯生物四家國內企業的九價hpv疫苗均已處於三期臨床試驗階段。每家企業規劃的九價hpv疫苗產能規模都不小。萬泰生物規劃的產能是6000萬支/年,康樂衛士規劃的產能是4000萬支/年,瑞科生物的首期產能可達2000萬支/年。而從整個hpv疫苗市場的盤子看,根據各家企業披露的hpv疫苗批簽發數據,截至2023年底,中國hpv疫苗累計接種率(以9歲—45歲女性作為基數)接近20%。從全球來看,可參考的數據是,截至2020年,將hpv疫苗納入免疫規劃(由政府支付費用)的國家,其全程接種率平均為53%。若按53%計算,中國存量市場還有約1億適齡女性未接種。不過,未來實際增長空間和速度還需要考慮免疫政策、疫苗價格、國人的疫苗猶豫等因素。

疫苗行業資深諮詢師stefano malvolti等人受世衛組織委託於近期發表的一篇研究顯示,目前全球hpv疫苗短缺的風險已顯著降低,供應能力已基本能滿足需求,預計2025年—2030年供應量極可能超過需求量。

某國產hpv疫苗廠商一位高管預判,在多款國產九價hpv疫苗先後上市後,hpv疫苗市場的競爭會逐步顯現,面對這一趨勢,同行們不應考慮價格戰等惡性競爭,而應提前布局男性接種群體、補種加強針,以及國際市場。

出海有兩條路

國內hpv疫苗增長的天花板隱約可見。在萬泰生物2023年年報中,hpv疫苗的出海進展首次被放在經營情況介紹的開頭。

萬泰生物二價hpv疫苗是首支成功出海的國產hpv疫苗。2021年10月,萬泰生物二價hpv疫苗成為繼葛蘭素史克二價hpv疫苗、默沙東四價及九價hpv疫苗後,獲得世衛組織預認證的第四款hpv疫苗,這也成為萬泰生物二價hpv疫苗進入國際市場的基礎。

此後,萬泰生物二價hpv疫苗在泰國、尼加拉瓜、摩洛哥、剛果(金)等近十個海外國家獲得上市許可,目前已在其中三個國家實現了銷售。

上述了解國際疫苗市場的行業人士介紹,國產hpv疫苗主要銷往兩類國家:一是可以自行負擔疫苗採購費用的中等收入國家,比如泰國、印度尼西亞等;二是低收入國家(指年人均國民收入低於1810美元的國家),比如剛果(金)、阿富汗等,這類國家可以獲得gavi在疫苗採購、免疫計劃實施方面的費用支持。

目前,萬泰生物成功實現銷售的三個國家——泰國、尼加拉瓜、尼泊爾,都屬於中等收入國家。

上述行業人士介紹,在中等收入國家,萬泰生物主要做的是公立市場,即政府採購。每個國家得挨個突破,需要耐心介紹產品的優勢,找當地代理商合作。同時,部分國家有本地化生產的要求,所以萬泰生物出海也需找當地生產商合作,這樣才能在政府項目投標中獲得加分。

他認為,萬泰生物目前沒有著重在中等收入國家私立市場發力,主要是因為做私立市場需要布局大量銷售人員圍著醫生「打轉」。這不是萬泰生物一家企業的選擇,整個行業的企業都很少大規模布局私立市場。比如,默沙東在中等收入國家配置的銷售人員規模非常小,在這些私立市場的銷售額也很小。在有著2.7億人口的印度尼西亞,默沙東hpv疫苗每年在私立市場的銷售數量不足5萬支。

「走政府招標的好處是,不需要太多的營銷推廣費用。不過,這種方式中標價格較低,利潤沒有私立市場那麼高。」這位行業人士說。

進入低收入國家不容易

與人們想像的不同,中國hpv疫苗進入低收入國家並不容易。低收入國家採購hpv疫苗的一般流程是:向gavi提出採購需求,gavi匯總所有低收入國家的採購需求後,統一和疫苗廠家簽合同,採購費用由gavi承擔。

gavi是一家總部位於瑞士的疫苗倡導機構,創始成員包括世衛組織、聯合國兒童基金會、世界銀行,以及比爾和梅琳達·蓋茨基金會等。它的機制類似於全球集采,主要是為了解決跨國葯企疫苗價格昂貴的難題。

「gavi對低收入國家的疫苗採購選擇起著關鍵作用。」前述了解國際疫苗市場的行業人士說,雖然疫苗企業也可以直接向低收入國家的衛生主管部門做宣傳推廣,建議這些國家向gavi提出採購某企業疫苗的需求,但很多時候,企業不一定能找到與這些國家的溝通渠道。

據經濟觀察報了解,近期,有低收入國家的政府工作人員到萬泰生物的工廠考察,該國人口規模近億人。如果萬泰生物後續順利獲得這筆訂單,這將是萬泰生物少有的通過直接推廣拿下低收入國家訂單的案例。

要進入低收入國家的主要渠道(進入gavi的採購名單)並不容易,對剛剛走向國際的中國疫苗企業來說更是如此。

在gavi最新的董事會成員名單上,28位董事中有4位來自疫苗企業,其中兩位來自默沙東原hpv疫苗團隊,另外兩位來自印度和印度尼西亞的公司。這些董事中沒有來自中國的代表。

gavi每五年進行一次全球募資以用於新一輪疫苗接種計劃。在2020年的捐款額排名中,中國排在全球第十八位。排在前兩位的是美國和英國,其次是德國和蓋茨基金會。

目前gavi已經啟動了2026年—2030年疫苗規劃的募資工作。上述行業人士預計,2024年gavi會啟動hpv疫苗2026年—2030年的招標,2025年會完成與供應商的合同簽署。「2024年是非常關鍵的一年,gavi已經啟動募資活動」。