清同治三年（公元1864年）四月二十七日，大平天国首领洪秀全死于城内天王府，享年五十一岁。因为他死的时候正值太平天国首都天京（今南京）在清军围攻下发发可危之际，因此，关于他的死因，后人争论不一，目前主要有两种观点。
第一种说法是：自杀。
太平天国后期主要领导李秀成被清军捕获后，在其自述中，对洪秀全的死有这样的记载：“天王（洪秀全）斯时焦急，日日烦躁，即以四月二十七日服毒而亡。”太平天国后期主要领导洪仁玕被清军捕获后曾写下《洪仁玕自述》，其中有这样的话：“天王之自杀，更令全局混乱。”湘军首领曾国藩同时对朝廷的奏稿中说：“首逆洪秀全实系本年五月间，官军猛攻时，服毒而死。”
根据以上史书资料记载，很多史家认为洪秀全的死是自杀，而且是“服毒自杀”。
第二种说法是：病死。 曾国藩的《湘乡曾八本堂·李秀成亲供手迹》有这样的记载：“此时大概三月将尾，四月将初之候，斯时我在东门城上，天王斯时已病甚重，四月二十一日（天历）而故。”“此人之病，不食药方，任病任好，不好亦不服药也。是以四月二十一日而亡。……天王之病，因食咁露病起，又不肯食药方，故而死也。”这明确记述洪秀全是病死的。
同时，有学者指出，李秀成被擒后，写的《李秀成自述》，是经曾国藩篡改过的。曾国藩的幕僚赵烈文在《能静居士日记》七月初七日条中说：“李秀成之供词，文理不甚通适，而情事真确，仅钞送军机处，以备查考。”由此可知，曾国藩所出示的李秀成供稿，是被“改定”过的。原因是曾国藩在此前的奏稿中，说洪秀全是自杀的，所以把李秀成供词中洪秀全病死“改定”为自杀，也就在情理之中了。而《洪仁玕自述》的后半部分中说洪秀全自杀，恐非洪仁玕本意，因为原稿已失。
幼天王洪福瑱（洪天贵福）在“自述”中曰：“本年四月十九日，老天王病死了。二十四日（天历）众臣子扶我登极。”赵烈文《能静居士日记》五月初六日条记：“闻探报禀称，逆首洪秀全已于四月甘八日病死（彼中之四月二十日）。”都证实洪秀全是病死的。
因此，终上所述，洪秀全病死的可能性最大。
