“肺癌治療”迎“突破”！中國醫學科學院北京協和醫學院：發現抗PD-L1加化療聯合治療的有效生物標記物

2023-12-05 18:42:05 明星新聞 3696℃

作者：Jerry

導讀：RATIONALE-307研究顯示，一線替雷利珠單抗聯合化療與化療相比，延長了晚期肺鱗狀細胞癌。

近日，中國醫學科學院北京協和醫學院研究人員在《Cell Reports Medicine》上發表了題為“Tumor-immune microenvironment and NRF2 associate with clinical efficacy of PD-1 blockade combined with chemotherapy in lung squamous cell carcinoma”的研究論文，本研究中，研究人員描述了一個免疫相關基因表達特徵(GES)，由參與先天免疫和適應性免疫的基因組成，似乎可以區分替雷利珠單抗加化療的PFS益處與化療的差異。相比之下，無論程序性死亡配體1 (PD-L1)表達或腫瘤突變負荷(TMB)如何，都可以觀察到替雷利珠單抗加化療的PFS益處。NRF2通路激活與PFS呈負相關，影響與PD-L1和TMB狀態相關的療效結果，削弱其預測潛力。機制研究表明NRF2在LUSC中直接介導PD-L1的組成表達，不依賴於PD-L1的適應性調節。綜上所述，GES是一種免疫標記，可以識別可能從一線替雷利珠單抗加化療中獲益的LUSC患者。

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(23)00496-2#secsectitle0075

研究背景

程序性細胞死亡蛋白1 (PD-1)阻斷加化療是晚期肺鱗狀細胞癌(LUSC)所有患者的一線治療選擇。然而，儘管在抗pd -1和抗程序性死亡配體1(抗pd - l1)抗體的各種臨床試驗中觀察到有希望的結果，一些患者在幾個月內仍無反應或進展，表明對該治療方案存在原發性耐葯。對於這些患者，在化療中加入抗pd -(L)1治療可能不會比單獨化療帶來額外的益處。因此，確定抗pd -(L)1 +化療聯合治療的有效生物標誌物仍然是LUSC一線治療的關鍵目標。

抗pd -1單葯研究已經成功地將PD-L1作為一種有效的生物標誌物來選擇最有可能從治療中受益的患者。然而，在LUSC的抗pd -1聯合化療研究中，PD-L1作為LUSC的選擇生物標誌物已被證明是無效的，在PD-L1陽性和PD-L1陰性患者中均觀察到治療效果。此外，組織腫瘤突變負擔(tTMB)也被證明具有有限的臨床效用，正如KEYNOTE-407研究所報道的那樣，在該研究中，tTMB與派姆單抗加化療相比單獨化療作為轉移性鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)一線治療的療效沒有顯著相關性。腫瘤組織中的基因表達特徵(GESs)已被探索作為潛在的替代生物標誌物。因此，需要綜合分析來確定和表徵PD-1阻斷加化療在LUSC中抗腫瘤活性的潛在生物標誌物。

研究進展

研究人員分析了在iii期RATIONALE-307研究中接受替雷利珠單抗聯合化療或單獨化療的晚期LUSC患者的臨床結果和生物標誌物之間的相關性。與KEYNOTE-407報告的PD-L1和TMB相關的類似發現一致，研究人員發現PFS獲益與PD-L1和TMB狀態有關聯趨勢，但在療效預測方面差異無統計學意義。這些觀察結果表明，其他腫瘤或免疫相關因素可能會影響對替雷利珠單抗加化療的反應。

在RATIONALE-307治療期間PD-L1表達、tTMB或bTMB與PFS獲益的關係

GEP分析能夠鑒定出11個基因的免疫GES，與PD-L1或TMB狀態相比，該基因似乎與替雷利珠單抗加化療與化療的PFS益處具有更強的相關性。研究人員也報道了類似的免疫相關特徵(如TIS)的結果。這些數據來自一線抗pd -(L)1加化療治療LUSC的3期研究，表明免疫相關特徵可能比已建立的生物標誌物具有預測優勢。這11個基因特徵包括在T細胞、B細胞和巨噬細胞中起作用的基因轉錄本，並與抗原呈遞、炎症和趨化性有關。與已發表的主要來自ICI單葯治療的炎症特徵(例如，TIS和Teff特徵)相比，11個基因中的10個先前未在免疫治療的免疫特徵中報道。這一發現指出了炎症腫瘤微環境的重要性。此外，GES在獨立數據集中得到了進一步驗證。

既往研究發現NRF2突變可促進NRF2蛋白從CUL3-KEAP1泛素E3連接酶複合體介導的蛋白體降解中逃逸，使NRF2易位進入細胞核，啟動靶基因轉錄，增強其致癌功能。NRF2激活促進肺癌腫瘤發生，導致多葯耐葯，並與不良預後相關，包括接受抗pd - l1治療的患者。

NRF2通路的高突變頻率在廣泛的腫瘤類型中被發現，其中LUSC受影響最大(31%)，其次是肺腺癌(25%)、子宮體子宮內膜癌(21%)、食管癌(20%)和頭頸部鱗狀細胞癌(17%)。此前，在LUSC的“免疫-冷”亞型中觀察到NRF2通路突變的富集。這與研究人員在NRF2MUT亞群中較低的T細胞基因特徵表達和CD3+CD8+ T細胞密度的發現一致。在RATIONALE-307研究分析中，在NRF2通路中存在激活突變或NRF2基因特徵高表達的患者中，替雷利珠單抗加化療的治療效果降低。這一發現強調了NRF2通路激活的重要性，作為潛在的耐葯因子之一，在LUSC中抗pd -(L)1聯合化療時可能干擾腫瘤-免疫相互作用。

研究結論

總之，研究人員確定了11個基因的免疫標記作為潛在的預測性生物標誌物，與一線替雷利珠單抗加化療聯合治療LUSC的治療特異性PFS獲益顯著相關。NRF2活性被確定為替雷利珠單抗加化療的耐葯因子，與PD-L1表達增加和/或高TMB相關，隨後影響與這些生物標誌物相關的治療療效的結果。這些發現為生物標誌物引導的一線LUSC的IO治療以及潛在的其他適應症提供了重要的見解。

參考資料：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(23)00496-2#secsectitle0075

註：本文旨在介紹醫學研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。