二甲雙胍、阿司匹林，這兩種百年老葯的新用途，奇點糕們時不時就會拎出來說道說道。老葯新用這種事，平時大家也都是喜聞樂見的嘛，更別說新冠肺炎疫情期間，類似的研究簡直是雨後春筍一般冒。
扳着指頭算了算，似乎每月一誇二甲雙胍已經誇過了？那就說說有段日子沒出鏡的阿司匹林吧。近期印度科研團隊的一項最新研究發現，阿司匹林能夠幫助化療藥物，有效擊殺癌症治療中讓人頭痛不已的腫瘤幹細胞（CSCs）。
阿司匹林能夠增加乳腺癌細胞中SMAR1基因的表達，而SMAR1對腫瘤幹細胞藥物外排泵的形成有抑制作用。不能把化療藥物外排，腫瘤幹細胞就更可能被化療殺傷，從而增強常用化療葯的效果[1]。研究發表在Science Signaling上。
一張圖看盡研究全過程，給做圖的科學家點贊
（圖片來源：Bose Institute）
奇點糕曾經聽一位國內大咖說，“殺不死腫瘤幹細胞的各種癌症治療藥物，都不能算是根治性的，這和乙肝的cccDNA是一個道理”。腫瘤幹細胞在癌症的發生和發展中，能夠發揮重要的作用，但最討厭的還是它們的耐藥性。
很多人聽到耐葯，可能就會想到各種原發或繼發的基因突變，但其實腫瘤幹細胞的耐葯還有不少非突變依賴性機制[2]，最典型的就是藥物外排泵。化療藥物沒法在癌細胞內停留，當然也發揮不了什麼殺傷作用。
而印度研究者們一開始的研究方向，並沒有圍繞阿司匹林，而是從SMAR1這個抑癌基因展開的。在乳腺癌中增加SMAR1基因的表達，能夠增強化療藥物的殺傷力[3]，對付腫瘤幹細胞，SMAR1能否繼續幫化療藥物一把，解除耐藥性呢？
研究團隊首先分析了2000多例乳腺癌患者的SMAR1基因表達情況，發現SMAR1表達較高，與患者的無複發生存期（RFS）較長有關（HR=0.72），但在III期乳腺癌中，SMAR1在患者腫瘤樣本中的表達會較II期乳腺癌顯著減少。
HR=0.72，臨床意義就比較明顯了
也就是說，患者的癌症病情越趨向晚期，腫瘤中的腫瘤幹細胞越多，SMAR1的表達就可能越少。研究團隊在動物實驗中直接驗證的結果也顯示，腫瘤幹細胞的SMAR1表達確實明顯減少，看來和腫瘤幹細胞是“有我沒他”。
進一步的實驗顯示，SMAR1蛋白能夠結合到ABCG2基因的啟動子上，並且招募組蛋白去乙酰化酶-2（HDAC2），抑制ABCG2基因的轉錄，導致其編碼的蛋白顯著減少。而這個ABCG2，正是腫瘤幹細胞重要的藥物外排泵。
沒了外排泵，腫瘤幹細胞就難以抵抗來勢洶洶的化療藥物。但研究團隊發現，腫瘤幹細胞中兩個重要的幹細胞因子Oct4和Sox2，會反過來用相似的方式結合SMAR1基因的啟動子，從而反過來抑制SMAR1的作用。
這時候，主角阿司匹林終於該出場了，因為腫瘤幹細胞出招反制用到的Oct4和Sox2，恰好是阿司匹林能夠抑制的位點[3]。一用阿司匹林，SMAR1的表達水平就迅速上調，從而恢復了對腫瘤幹細胞藥物外排泵的抑制作用。
研究團隊又在小鼠模型中，驗證了阿司匹林聯合化療葯對乳腺癌的療效：看下面這張圖就能看出，單用阿司匹林效果並不明顯，但聯合上常用的化療葯多柔比星（Dox），縮瘤效果就真的肉眼可見了。
可以說阿司匹林+多柔比星使腫瘤縮小了近90%
論文通訊作者Tanya Das表示，阿司匹林聯合化療葯的抑癌作用，既能通過本次研究的破解耐藥性展開，也能通過促進腫瘤幹細胞的凋亡發揮作用[4]。而且這支研究團隊此前還發現，在肺癌模型中阿司匹林能夠抑制腫瘤幹細胞的轉移[5]。
同時具備這麼多層效果，不進臨床證實一下阿司匹林的治療價值，那絕對不行嘛。目前在美國已經有多項臨床試驗使用阿司匹林，聯合化療、手術、放療甚至是免疫治療來抗癌，結果也着實值得期待呢。
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參考資料：
1.Bhattacharya A, Mukherjee S, Khan P, et al. SMAR1 repression by pluripotency factors and consequent chemoresistance in breast cancer stem-like cells is reversed by aspirin [J]. Science Signaling, 2020, 13(654): eaay6077.
2.Marine J-C, Dawson S-J, Dawson M A. Non-genetic mechanisms of therapeutic resistance in cancer [J]. Nature Reviews Cancer, 2020.
3.Chen J, Xu R, Xia J, et al. Aspirin inhibits hypoxia-mediated lung cancer cell stemness and exosome function[J]. Pathology-Research and Practice, 2019, 215(6): 152379.
4.Saha S, Mukherjee S, Khan P, et al. Aspirin suppresses the acquisition of chemoresistance in breast cancer by disrupting an NFκB–IL6 signaling axis responsible for the generation of cancer stem cells[J]. Cancer Research, 2016, 76(7): 2000-2012.
5.Khan P, Bhattacharya A, Sengupta D, et al. Aspirin enhances cisplatin sensitivity of resistant non-small cell lung carcinoma stem-like cells by targeting mTOR-Akt axis to repress migration[J]. Scientific Reports, 2019, 9(1): 1-15.
頭圖來源：Pixabay
本文作者 | 譚碩
