他，新任Nano Letters執行主編！

聶廣軍研究員

1996年6月於東北師範大學生命科學學院獲得學士學位，1999年6月于吉林大學生命科學學院獲得碩士學位，2002年6月於中國科學院生物物理所生物物理專業獲得博士學位，之後在加拿大mcgill大學從事博士後研究。2008年4月回國加入國家納米科學中心，先後獲得中國科學院優秀導師獎等教學獎，相關成果入選2018年度中國十大科學進展、2020年北京市自然科學獎一等獎和中國僑聯第九屆“僑界貢獻獎”一等獎。2022年入選美國醫學與生物工程院會士。目前主要從事納米生物學、材料生物學、納米生物技術和納米生物效應等交叉科學研究，在nature nanotechnology，nature biotechnology, nature biomedical engineering, nature reviews materials, nature reviews cancer, science translational medicine, nature communications，blood, circulation research, cancer research, journal of american chemical society、angew、advanced materials和nano letters等發表論文260餘篇，專利轉讓3項。

我們持續關注並回顧了2023年聶廣軍研究員領導的實驗室及其課題組開發新型納米材料以在生物醫學領域進行應用的研究情況，供大家學習和交流。去年，聶廣軍研究員團隊在nature nanotechnology, nature reviews cancer, nature communications, angew、advanced materials等期刊上發表論文超過40篇。精選內容如下：

nat. nanotech.：細菌源納米囊泡通過訓練免疫增強腫瘤疫苗效果 

腫瘤疫苗作為一種治療方法，通過激發特異於腫瘤突變產生的抗原的t細胞來識別和消滅腫瘤細胞。然而，有效的抗原呈遞對t細胞的影響至關重要。為了提高腫瘤疫苗的效力，目前的方法主要集中在疫苗配方方面，包括使用免疫佐劑和納米載體。然而，最新研究表明，先天免疫細胞的效力在不同情境下是可變的，並且訓練免疫可能是一個潛在的策略，通過長期功能重編程來增強免疫細胞的響應性。

國家納米科學中心聶廣軍研究員/趙瀟研究員通過使用外膜囊泡（omvs）這種天然的納米囊泡來增強腫瘤疫苗的效力。作者通過在小鼠實驗中先行注射omvs並隨後進行腫瘤疫苗接種的方式，驗證了omv誘導的訓練免疫對增強抗腫瘤免疫效果的作用。研究表明，通過在小鼠體內腹腔注射這些外膜囊泡，可以激活炎症小體信號通路並誘導白細胞介素-1β的分泌。升高的白細胞介素-1β增加了抗原呈遞細胞的祖細胞的生成。這導致了在輸送腫瘤抗原時免疫應答增強，並提高了腫瘤抗原特異性t細胞的激活。這種訓練免疫性增強了對兩種不同癌症模型的腫瘤挑戰的保護效果。

nat. rev. cancer： 血小板在癌症進展中的作用及其治療意義

血小板在腫瘤進展中發揮着重要作用，因此針對血小板作為癌症治療的策略一直受到關注。然而，直到最近，由於缺乏針對腫瘤相關血小板的特異性，血小板作為癌症治療的研究一直受到出血和血小板減少（血小板計數低）併發症風險的限制。最新的研究工作推進了我們對血小板在腫瘤進展和轉移中作用的分子機制的理解。這些研究發現了腫瘤存在時血小板的生物學變化，腫瘤進展過程中血小板與腫瘤細胞之間的複雜相互作用，以及血小板對抗腫瘤治療反應的影響。

國家納米科學中心聶廣軍研究員和李素萍研究員（通訊兼一作）等人提供了關於血小板在腫瘤發展和進展中動態作用的詳細信息，以及它們在診斷、預後和治療反應監測中的應用。此外，他們還提出了如何克服發展針對安全和高效臨床癌症治療的精準抗血小板策略面臨的挑戰的觀點。

nat. commun.： 生物合成金納米顆粒可通過激活toll樣受體以及引發局部光轉換熱療實現多效性腫瘤免疫調節

將腫瘤免疫環境調控到更活躍的狀態可以產生更好的治療結果。在此，國家納米科學中心趙瑞芳副研究員和聶廣軍研究員等人描述了一種低成本的細菌生物礦化衍生免疫調節劑，作者將其命名為ausome（au+[exo]some）。ausome由被細菌成分覆蓋的金納米粒子芯組成；前者可調動激活免疫反應，而後者則提供了可誘導的熱療效果。研究顯示，多種模式識別受體積极參与了ausome啟動的免疫反應，導致廣譜促炎細胞因子的釋放和效應免疫細胞的激活。在激光照射後，腫瘤積聚的ausome可引發高溫反應，從而改善組織血液灌注，並有助於增強免疫刺激模塊（包括細胞因子和效應淋巴細胞）的滲透。這種由ausome介導的免疫調節策略最終產生了全面的免疫反應，並選擇性地增強局部抗腫瘤免疫作用，可增強在雌性小鼠臨床前癌症模型中的化療或免疫療法的功效。

nat. commun.： 模塊化設計構建工程化細菌以通過磁場的時空操縱進行精確的腫瘤免疫治療

基於細菌的微納生物機器人在腫瘤診斷和治療方面顯示出了巨大的潛力。然而，在此類策略中，細菌基因表達和藥物釋放應進行時空控制，以避免藥物在健康組織中釋放和不良毒性。

在這裡，國家納米科學中心聶廣軍研究員和趙瀟研究員等人描述了一種交變磁場操縱的腫瘤歸巢細菌，它是通過對大腸桿菌進行基因改造和fe₃o₄@lipid納米複合材料修飾開發而成。在雌性小鼠的原位結腸腫瘤中積累後，順磁性fe₃o₄納米顆粒可使工程細菌能夠接收磁信號並將其轉化為熱，從而在熱敏啟動子的控制下啟動裂解蛋白的表達。然後，工程細菌裂解，釋放出其在細菌內預表達的抗cd47納米體貨物。細菌裂解物的強大免疫原性與抗cd47納米體協同作用，可激活先天和適應性免疫反應，在雌性小鼠中不僅對原位結腸腫瘤，而且對遠端腫瘤產生強大的抗腫瘤作用。磁性工程細菌還能夠實現恆定磁場控制的運動，以增強腫瘤靶向性並提高治療效果。因此，腫瘤歸巢細菌的基因表達和藥物釋放行為可以在體內通過磁場進行時空調控，實現腫瘤特異性cd47阻斷和精確的腫瘤免疫治療。

angew： 基於碳點的protacs靶向降解pd-l1和激活sting通路用於癌症免疫治療

蛋白質水解靶向嵌合體（protacs）技術是一種降解疾病相關蛋白質的新興方法。國家納米科學中心王海研究員和聶廣軍研究員等人報道了基於碳點（cd）的protacs（cdtacs），它可通過泛素-蛋白酶體系統降解膜蛋白。cdtacs可以與程序性細胞死亡配體1（pd-l1）結合，募集蠟樣蛋白（crbn）誘導pd-l1泛素化，並用蛋白酶體降解它們。研究發現， ct26或b16-f10腫瘤細胞中pd-l1的表達可分別被cdtac顯著降解（降解率分別超過99 % 或90 %）。此外，cdtacs可以激活干擾素基因刺激因子（sting）通路，從而引發免疫反應。因此，cdtacs與禁食模擬飲食法治療的結合可有效抑制ct26和b16-f10腫瘤的生長。與基於小分子的protac相比，cdtac具有高效的膜蛋白降解、靶向腫瘤積聚、免疫系統激活和體內檢測等優點。

文獻鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202218128

adv. mater.： 細胞“返老還童”，新型動態響應水凝膠可通過相分離生物分子聚集體大幅提升多能性誘導能力

誘導多能幹細胞（ipsc）在疾病建模、個性化醫學和組織工程中有着廣泛的應用。然而，通過基於轉錄因子或化學分子的方法從體細胞產生ipsc是耗時且低效的。

受細胞重編程啟發，國家納米科學中心聶廣軍研究員和陳春英研究員等人基於合成生物學策略製造了動態響應水凝膠。利用這一材料，作者成功地將人類和小鼠體細胞（包括衰老細胞）重新編程為具有胚胎幹細胞關鍵特徵的ipsc。這一細胞重編程響應水凝膠具有動態生物反應性，在細胞重編程過程中可忠實地感知代謝重塑和細胞外酸化，並可通過相應改變其機械性質進行響應。力學研究表明，細胞重編程響應水凝膠的機械性質的自主變化在細胞重編程過程中可以合理誘導yes-associated protein（yap）生物分子凝聚物的形成，確保比傳統細胞重編程方法更快、更有效地生成ipsc。總之，該研究揭示了通過細胞重編程激發的動態響應水凝膠和相分離的生物分子縮合物的協調對多能性的有力誘導作用。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202211609

adv. mater.： 肝竇在藥物轉運中的關鍵作用

在肝纖維化發病期間，毛細血管化的肝竇內皮細胞(lsecs)限制了血液和disse空間之間的物質交換，進一步加速了肝星狀細胞(hscs)的激活和纖維化進程。目前，對disse空間的有限可及性經常被忽視，這仍然是肝纖維化hscs靶向治療的主要瓶頸。

國家納米中心聶廣軍研究員/趙穎和東南大學祁小龍教授等人合作報道了一種治療肝纖維化的策略，利用可溶性鳥苷酸環化酶激動劑riociguat進行預處理，然後通過肽納米顆粒(ignp-jq1)靶向遞送胰島素生長因子2受體介導的抗纖維化劑jq1。riociguat逆轉肝竇毛細血管化，維持相對正常的lsecs孔隙度，從而促進ignp-jq1通過肝竇內皮壁轉運，增強ignp-jq1在disse間隙的積累。ignp-jq1隨後被激活的肝星狀細胞選擇性吸收，抑制其增殖並減少肝臟中的膠原沉積。該聯合策略在四氯化碳誘導的纖維化小鼠以及蛋氨酸-膽鹼缺乏飲食誘導的非酒精性脂肪性肝炎(nash)小鼠中能顯著降低纖維化水平。這項工作強調了lsecs在通過肝竇的藥物轉運中的關鍵作用。

文獻鏈接：

adv. mater.： 短時溫和光療可改善口服納米藥物的治療效果

長期以來，口服藥物治療潰瘍性結腸炎（uc）的療效一直頗受詬病。這主要是由結腸炎粘膜中的藥物積累效果較低造成的，起會直接造成療效低下的不良後果。

在本研究中，西南大學肖波教授、國家納米科學中心聶廣軍研究員和四川大學柯博文研究員等人構建了負載薑黃素（cur）的高性能pluronic f127（p127）-改性金外殼（aus）-聚合物內核納米治療劑（p127-aus@curs）。在近紅外輻射下p127-aus@curs可產生短暫的輕度光熱（tmp），促進其自身穿過結腸粘液，並有利於多種細胞過程，包括細胞內化、溶酶體逃逸和控制cur釋放。該策略通過將促炎m1型巨噬細胞極化為抗炎m2型，緩解了細胞內氧化應激，改善了傷口癒合，並降低了免疫反應。口服水凝膠包封后的p127-aus@curs並進行腸腔內tmp處理的療效顯示，它們對急性和慢性uc的治療效果被證明優於廣泛使用的臨床藥物地塞米松。總的來說，腸腔內tmp提供了一種很有前途的策略來提高無創藥物對uc的治療效果。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202309516

adv. mater.： 基於外膜囊泡的納米雜化體靶向腫瘤相關巨噬細胞以增強訓練免疫相關疫苗產生的抗腫瘤活性

訓練免疫是指先天免疫系統對感染和疫苗接種建立記憶樣特徵的反應。與經典的腫瘤疫苗相比，訓練免疫相關疫苗（tirv）不依賴於腫瘤特異性抗原。細菌外膜囊泡（omv）含有豐富的pamp，可作為tirv誘導劑，但在內毒素耐受、全身遞送、長期訓練和訓練的腫瘤相關巨噬細胞（tam）介導的抗腫瘤吞噬作用方面其均面臨的嚴峻的挑戰。

在此，國家納米科學中心聶廣軍研究員和趙瀟研究員等人開發了一種基於omv的tirv，即omv納米雜化物（omv-sirpα@cap/gm-csf），用於發揮疫苗增強的抗腫瘤活性。在骨髓中，gm-csf輔助的omv訓練骨髓祖細胞和單核細胞。在腫瘤組織中，sirpα-fc輔助的omvs觸發tam介導的吞噬作用。這種tirv可以通過使用轉座酶可及染色質（atac）和轉錄組測序的代謝和表觀遺傳學來鑒定和識別。此外，研究還發現在mc38腫瘤模型中，tirv介導的抗腫瘤機制是訓練的免疫和激活的t細胞反應，而在b16-f10腫瘤模型中主要由訓練的免疫介導。這項研究不僅開發和鑒定了基於omv的tirv，還研究了訓練的免疫特徵和治療機制，為進一步的疫苗接種策略提供了基礎。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202306158

adv. sci.：靶向l-選擇素淋巴細胞可在淋巴結中遞送免疫抑製藥物以治療多發性硬化症

自身反應性cd4+t淋巴細胞引起的炎症是多發性硬化症（ms）發病機制的主要因素。而為此開發出的免疫抑製藥物，如fty720，可防止cd4+t淋巴細胞遷移到中樞神經系統（cns）。然而，這些免疫抑製藥物在淋巴結中的積聚有限，導致療效不佳。

在此，中山大學邱偉教授和國家納米科學中心王海研究員/聶廣軍研究員等人開發了一個納米平台，用於將免疫抑製藥物輸送到淋巴結（lns），以進行持久的ms治療。在用fty720（clnfty）包封的納米顆粒上修飾人cd47肽和l-選擇素靶向適體，可使納米顆粒自被動和靶向淋巴細胞上的l-選擇素蛋白，而l-選擇素蛋白是進入lns的t細胞的歸巢受體。利用這一自然過程，clnfty納米顆粒在42天的觀察期內，在單劑量治療後，有效地將fty720遞送到實驗性自身免疫性腦脊髓炎（eae）小鼠的ln，並延緩疾病進展。考慮到fty720的每日給葯需求，該策略大大提高了治療效率。clnfty納米顆粒靶向淋巴細胞、減少鞘氨醇-1-磷酸受體1（s1pr1）表達和抑制炎性細胞因子釋放的能力在多發性硬化症患者的臨床血液樣本中得到了證實。總之，這項研究表明，靶向遞送lns可以極大地延長免疫抑製藥物用於持久ms治療的治療周期。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202300738

nano lett.： 利奧西瓜特聯合半乳糖聚乙二醇化膽紅素複合納米藥物增強肝竇灌注和抑制細胞凋亡可改善肝纖維化進展

慢性肝損傷和持續艱難的傷口癒合過程會導致細胞外基質（ecm）沉積和肝纖維化。而肝臟中活性氧（ros）產生的增加則會進一步導致肝細胞凋亡和肝星狀細胞（hsc）活化。

在此，國家納米科學中心聶廣軍研究員和ying zhao等人描述了一種利用利奧西呱（riociguat）和半乳糖聚乙二醇化膽紅素納米藥物(sel@gbrnps)實現灌注增強和細胞凋亡抑制的組合策略。riociguat可增強灌注，降低相關的ros積聚和纖維化肝臟的炎癥狀態。同時，肝細胞靶向半乳糖聚乙二醇化膽紅素可清除過量的ros並釋放包封的抑製劑selonsertib。釋放的selonsertib可抑制凋亡信號調節激酶1（ask1）磷酸化，以減輕肝細胞的凋亡。在肝纖維化小鼠模型中，對ros和肝細胞凋亡的聯合作用減弱了對hsc活化和ecm沉積的刺激。這項工作為肝纖維化的治療提供了一種基於灌注增強和細胞凋亡抑制的新策略。

文獻鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.2c04726