當地時間11月28日，美國食品藥品監督管理局（FDA）宣布調查靶向BCMA或靶向CD19的自體CAR-T產品存在的引發T細胞惡性腫瘤的嚴重風險。
FDA稱，已確定目前批准的所有BCMA定向和CD19定向轉基因自體CAR-T細胞免疫療法都有T細胞惡性腫瘤風險。產品包括百時美施貴寶(BMS)的Abecma和Breyanzi，傳奇生物的Carvykti，諾華的Kymriah，吉利德的Tecartus和Yescarta。
FDA這則公告一出爐，立刻在資本市場引起波動。28日，美股BMS、吉利德、諾華、傳奇生物均有不同程度跌幅。29日，港股市場與CAR-T產品相關的葯企也出現股價波動，科濟葯業收盤跌幅達23.29%，傳奇生物母公司金斯瑞生物收跌6.02%。
不過，11月30日，與CAR-T相關的多家葯企及有關專家在回復《每日經濟新聞》記者提問時表示，暫未在臨床試驗中發現上述引發T細胞惡性腫瘤的現象。
FDA報告讓CAR-T陷入致癌疑雲
FDA在公告中稱，本次調查源於其收到關於接受靶向BCMA或CD19自體CAR-T治療的患者出現T細胞惡性腫瘤(包括嵌合抗原受體CAR陽性淋巴瘤)的報告，報告不良事件數據源來自在研臨床（和/或）上市後隨訪。
同時，公告顯示，儘管這些產品在其批准的用途中的總體益處仍然超過了潛在的風險，但FDA正在調查已確認的T細胞惡性腫瘤風險，該風險導致了嚴重的結果，包括住院和死亡，並正在評估是否需要採取監管行動。此外，與所有含有整合載體（慢病毒或逆轉錄病毒載體）的基因療法產品一樣，CAR-T療法，同樣被標記為發展二次惡性腫瘤的潛在風險。
據了解，CAR-T細胞療法是一種利用人體自身免疫系統進行的個體化治療方法。該療法通過導入能識別腫瘤特異抗原的受體基因（CAR），幫助T細胞恢復特異殺傷活性。這些改造後的T細胞經體外培養擴增後回輸到患者體內。相當於一群經過升級改造的“特種兵”，裝備了能夠追蹤目標的“特製武器”，一旦遇見表達相應抗原的腫瘤細胞，便會被激活並再次擴增，更加精準地消滅腫瘤細胞。
儘管擁有驚人的療效，但CAR-T的安全性問題其實也一直備受各方關注。瑞金醫院血液科副主任醫師許彭鵬曾在接受《每日經濟新聞》記者採訪時稱，在接受CAR-T細胞治療後，患者存在出現一些併發症的可能性，比如遲發性的腫瘤溶解或者B細胞、免疫細胞的再生障礙，這些問題都需要在定期隨訪中重點篩查，此後的5年內甚至更久，病人都將接受長期的隨訪觀察。
另外，CAR-T細胞輸注完後的毒副反應也需要臨床跟蹤。許彭鵬強調，CAR-T細胞輸注完後還需要密切注意患者的相關毒副反應，比如細胞因子釋放綜合征（CRS）和神經系統毒性綜合征（ICANS）。在毒副反應中，CRS較為常見，表現為高燒、噁心、肌肉疼痛等炎症反應，有時還會出現氧飽和度或血壓下降、呼吸困難等問題。部分病人也會出現中樞神經系統的問題，表現為手抖、意識、表達或者定向力方面出現障礙。
除了上述毒副反應，正如FDA公告中所指出的，CAR-T引起繼發性腫瘤的潛在風險也被各方持續關注。
浙江省腫瘤醫院淋巴瘤科主治醫師李聰在丁香園近期發布的文章中發表審核意見，稱目前還缺乏足夠證據表明經批准的γ逆轉錄病毒或慢病毒CAR遞送系統會增加繼發性惡性腫瘤的風險。
針對FDA展開調查的CAR-T產品，“我們也將持續關注調查結果，密切隨訪患者狀態，並保持審慎態度”。許彭鵬也在11月30日通過微信回復記者稱：“我們沒有碰到過這種（引發T細胞惡性腫瘤）情況。”
多家葯企稱暫未發現CAR-T引發T細胞腫瘤的情況
在國內，目前NMPA（國家葯監局）共批准了4款CAR-T產品，包括復星凱特的奕凱達（阿基侖賽），該產品於2021年6月獲批，是國內首個獲批上市的CAR-T細胞治療產品；葯明巨諾-B（02126.HK）的倍諾達（瑞基奧侖賽）；馴鹿生物的福可蘇（伊基奧侖賽）於2023年6月獲批上市，為國內上市的首個BCMA靶點CAR-T產品；合源生物的源瑞達（納基奧侖賽）於今年11月剛剛獲批，是首款在國內獲批上市用於治療白血病的CAR-T產品。
對於FDA的這則公告，科濟葯業在其微信公眾號上發表聲明稱，近日，公司關注到FDA於2023年11月28日發布公告，關於接受靶向BCMA或CD19自體CAR-T細胞免疫療法治療的患者中出現T細胞腫瘤的報告。
基於目前已經公開發表的信息，T細胞惡性腫瘤在接受CAR-T治療患者中的發病率非常低，Moffitt癌症中心的Frederick Locke教授在MedPage Today的採訪中也提到，“接受CAR-T治療的患者中，T細胞淋巴瘤的發生率約為萬分之1或2”。FDA 不良事件報告系統（FAERS）數據顯示，目前已上市BCMA CAR-T療法治療的多發性骨髓瘤患者中，有936個不良事件報告，其中僅有1例T細胞淋巴瘤的報告。對於多發性骨髓瘤患者，即便沒有接受CAR-T治療，因為多發性骨髓瘤疾病引起的免疫抑制以及化療和幹細胞移植等因素，也易產生第二腫瘤，根據不同研究報道，多發性骨髓瘤患者第二腫瘤的發生率，在0.98%-1.26%之間。
截至目前，科濟葯業在研CAR-T產品，臨床試驗治療患者總數超過500例，其中靶向BCMA CAR-T產品250餘例，未觀察到T細胞腫瘤案例。“我們認為，這次事件對公司產品的研發和商業化進程沒有實質影響”。
傳奇生物方面表示，即使沒有進行CAR-T細胞治療，多發性骨髓瘤患者也可能發生T細胞惡性腫瘤。此外，其他與骨髓瘤相關的治療，例如烷基化劑、免疫調節藥物和自體幹細胞移植，都與繼發性癌症的風險增加有關。強生公司表示，已與FDA共享Carvykti治療後的監測數據，Carvykti迄今已在2000名患者身上使用，具有良好的收益-風險比。
葯明巨諾回復記者稱，總體而言，倍諾達已治療了幾百名患者，暫未發現類似的風險。公司有嚴格的生產工藝及質控流程，以確保產品的質量，與此同時，也會對患者進行長期隨訪工作。公司認為目前FDA的安全性調查不會對公司的研發和商業化活動造成影響。
馴鹿生物內部人士也表示，未在臨床上發現類似情況。
每日經濟新聞
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